四川大学冯小明院士课题组ACS Catal.：激发三线态蒽醌引发的醛与α,β-不饱和羰基化合物的不对称自由基氢酰化反应

导语

烯烃的不对称自由基氢酰化反应是构筑手性酮的有效手段，但是该类反应的手性控制策略集中在对前手性烯烃的不对称共轭加成以及烯醇的不对称质子转移。近日，四川大学化学学院冯小明教授课题组提出了一种新型手性控制策略：不对称氢原子转移。作者以蒽醌作为氢原子转移光催化剂，在可见光和手性N,N’-双氮氧/镧系金属配合物（冯催化剂）的催化下，成功实现了醛与α-取代 α,β-不饱和羰基化合物的不对称自由基氢酰化反应，得到了一系列手性1,4-二酮衍生物，同时，作者通过机理研究以及DFT计算，提出了反应机理以及氢原子的转移历程。相关研究成果在线发表于ACS Catalysis（DOI: 10.1021/acscatal.2c04047）。

前沿科研成果

激发三线态蒽醌引发的醛与α,β-不饱和羰基化合物的不对称自由基氢酰化反应

手性酮不仅可以作为有机合成中重要的中间体参与一系列的转化，同时也广泛存在于多种天然产物、药物和精细化学品中，因此其合成一直是化学研究的热点之一。醛是一种廉价易得的原料，通过醛与烯烃的不对称氢酰化反应引入羰基是合成手性酮的高效手段。该方法主要分为两种途径，一种是发展较为成熟的离子型加成，例如：过渡金属引发醛的C-H键插入（图1A, path a）以及N-杂环卡宾催化羰基的极性反转（图1A, path b)；另一种则是通过酰基自由基加成实现烯烃的不对称氢酰化反应。近年来，光催化的兴起提供了一种有效方法：通过光诱导酰基自由基的生成实现烯烃的氢酰化反应（图1A, path c）。氢原子转移光催化剂和手性催化剂的协同催化体系是烯烃不对称氢酰化反应的有力策略，近年来，研究人员们在该领域取得了较好的进展。例如，2019年，吴杰课题组报道了一例将中性曙红和手性铑催化剂相结合，可见光催化下，醛与β-取代 α,β-不饱和酰胺的不对称氢酰化反应（图1B），其手性控制步骤为自由基对前手性烯烃的加成。随后，汪普生课题组实现了在十钨酸四丁基铵催化下，醛对α-取代烯酯或环外烯酮的加成反应，其手性控制步骤为烯醇中间体的不对称质子转移。然而，作者仅扩展了三例脂肪醛底物（图1C）。基于此，本文利用光催化下三线态蒽醌与醛的氢原子转移引发酰基自由基，在手性双氮氧/金属配合物催化下实现了酰基自由基对α-取代 α,β-不饱和羰基化合物的自由基加成/不对称氢原子转移反应（图1D）。

图1. 醛与烯烃的不对称氢酰化（图片来源：ACS Catal.）

作者首先以苯甲醛A1和烯酮B1为模板底物对反应条件进行了优化，在最优条件下以84%的收率和96:4的er值得到目标产物C1（图2）。

图2. 反应条件优化（图片来源：ACS Catal.）

该反应表现出优异的底物普适性。一系列芳环、杂环取代的烯酮、烯酰胺均能以较高的对映选择性转化为相应的酰化产物（图3）。同时，各类芳香和脂肪醛也可以作为理想的酰基自由基前体，得到一系列手性1,4-二酮产物（图4）。

图3. 烯烃底物适用范围研究（图片来源：ACS Catal.）

图4. 醛底物适用范围研究（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者对反应的实用性进行了研究。首先，作者尝试了克级反应，目标产物同样取得了良好的收率和er值。同时，作者还对产物C1进行了进一步的转化，反应不仅具有较高的转化效率，同时er值也得到了很好的保持（图5）。

图5. 克级反应以及产物转化（图片来源：ACS Catal.）

为了深入探究反应的可能机理，作者进行了一系列机理研究。首先，荧光淬灭实验证明了醛与激发三线态蒽醌之间的氢原子转移过程，并且Lewis酸与醛配位会加速该过程（图6A）。开关灯实验验证了连续的光照对产物的生成是必要的（图6B）。随后的自由基捕获和自由基钟实验揭示了酰基自由基的存在，以及对烯烃端位的加成过程（图6C、6D）。一系列的氘代实验不仅排除了链式反应机理以及溶剂参与反应的可能性，更重要的是证明了质子转移过程并非手性控制步骤的主要历程（图6E）。最后，动力学同位素实验证明了醛C-H键的断裂包含在反应决速步骤中（图6F）。

图6. 机理研究（图片来源：ACS Catal.）

根据机理研究，作者提出了可能的反应机理（图7）。首先，苯甲醛A1和烯酮B1均与中心金属配位，在光照下，激发三线态蒽醌与醛发生氢原子转移，生成中间体I和酰基自由基。随后酰基自由基对烯酮加成得到双配位的中间体II，最后中间体I与中间体II之间经历氢原子转移（或连续的单电子转移/质子转移）得到最终产物C1以及释放出催化剂。在该反应中，手性控制的关键步骤在于氢转移这一步。为了深入了解氢转移过程，作者进行了DFT计算。首先，产物C1与中间体I键解离能的计算结果支持氢原子转移为手性决定步骤；此外中间体I和II氧化还原电势的计算结果也倾向于证明氢原子转移过程相比于分步的单电子转移/质子转移更有可能是反应的手性决定步骤，但是作者并不能完全排除该历程。最终作者提出了可能的过渡态解释了手性的来源。

图7. 反应机理以及过渡态（图片来源：ACS Catal.）

总结： 该团队利用氢原子转移光催化剂与手性Lewis酸催化剂的协同催化体系实现了醛与α-取代 α,β-不饱和羰基化合物的不对称自由基氢酰化反应，在温和的反应条件下得到了一系列手性1,4-二酮衍生物。通过机理研究验证了反应中自由基物种的存在以及反应的决速步骤。同时通过DFT计算，阐明了氢原子转移过程为手性决定步骤以及提出了手性控制模型。更多关于该类手性催化剂实现的自由基反应正有待进一步研究。
本篇工作通讯作者为四川大学的冯小明教授和刘小华教授。四川大学博士研究生罗瑶为该论文的第一作者，理论计算部分由四川大学苏志珊教授和硕士研究生魏琪完成。上述研究工作得到了国家自然科学基金（nos. 21890723、21921002）和四川省科技厅（no. 2021YJ0562）的资助。

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冯小明教授课题组简介

课题组成立以来主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了60多类重要的不对称反应。现已在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS Catal.等国际知名学术刊物上发表SCI论文480多篇。详见课题组主页http://www.scu.edu.cn/chem_asl。

冯小明教授简介

冯小明，中国科学院院士，英国皇家学会会士，四川大学化学学院教授，博士生导师。1985年获兰州大学理学学士学位，1988年获兰州大学理学硕士学位，1996年获中国科学院理学博士学位，1998年至1999年于美国Colorado State University化学系做博士后研究，2000年至今就职于四川大学化学学院。历任国家杰出青年科学基金获得者，教育部长江学者特聘教授，国务院政府特殊津贴获得者，国家创新研究群体学术带头人，国务院学位委员会学科评议组成员等。冯小明教授曾获得多种学术奖励和荣誉，包括2009年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖；2015年获四川大学基础研究年度卓越奖一等奖；2016年获中国化学会“手性化学奖”，四川大学-东土学术创新奖一等奖；2018年获第三届未来科学大奖物质科学奖等各种奖励和荣誉。

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